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主要成果

当前,新药研发依然遵循Paul Ehrlich在一个多世纪前提出的“一药一靶”模型,或者说是“锁钥模型”。这一模式下,研究人员首先在疾病发生发展过程中选取一个关键基因作为药物的靶标,然后筛选化合物库寻找能特异性调控靶标活性的小分子作为药物。这一策略曾非常成功,已发现了众多的药物,但现在却遇到了瓶颈。具体表现为,新药研发流程的淘汰率不断升高,药物研发成本呈指数上升,每年批准的具有新疗效的药物不断减少,每年收到的药物副作用报告不断增加。这说明能够通过锁钥模型发现的新药,已经越来越少。


锁钥模型是一个过于简单的治疗模型,存在三个方面的局限:首先,小分子的选择性通常并不严格。多数小分子可以和除了预期靶标之外的其它大分子作用。这些脱靶会导致非预期的生理效应;第二,大部分药物靶标不但在疾病过程中起重要作用,在人体正常的生理过程中也有正常的功能。药物治疗会干扰靶标的正常生理功能,在特定条件下,可能引发严重的副作用;最后,一些复杂顽固疾病,例如癌症和退行性疾病,具有复合的稳健机制,通过一个靶标的作用不可能破坏这些稳健机制。近年来,大分子药物(如抗体药和核酸药)发展很快。这类药物具有非常好的靶标特异性,但是仍然无法突破“锁钥模型”的第二项和第三项不足。而且,大分子的药代动力学性质通常较差,还可能引发过敏。因此大分子药物的治疗领域具有一定的限制。


一个能够克服锁钥模型缺陷的策略,是采用组合多种活性成分,同时调节多个靶点,来治疗疾病的“组合药物治疗模型”。多靶标协同调控对任一靶标的干扰较小,从而减小副作用发生的机会,而多点调控也有助于克服疾病的稳健机制。事实上,组合药物治疗模型也是最初的治疗模型。中药等传统药物的治疗机制,实际上都遵循组合药物模型。直到现在,一些传统药物产生的疗效,仍然无法为现代医学所匹配。但是,基于组合药物模型的药物设计,一直以来缺乏分子机制理论指导,发展很慢。


整合生物学实验室在过去的十年中,建立了一套参考数据集和计算分析方法,用于支撑多成分多靶标药物的机制分析和合理设计。如下图所示,这一套数据资源和方法对四个层次的关系建模:

1)从组合药物到组成的活性分子;

2)从单个活性分子到它作用的多个体内靶标;

3)从药物直接作用的靶标到受其影响的其它人体基因(基因功能关联网络);

4)从药物调控的一组基因到药物产生的整体生理效应。


这些工作可以总结为以下四个方面的成果:

药物机制数据库系统

药物体内作用靶标预测

基因功能关联网络与多基因协同效应分析方法

方法应用研究

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