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植物磷养分利用相关分子相互作用网络的预测与整合

浙江省自然科学基金 杰出青年团队项目

本项目拟利用最新数据, 引入新的分子相互作用预测策略,改进现有预测方法,进一步提高拟南芥预测网络的准确 性和覆盖率;建立水稻分子相互作用网络;依据预测网络的精度特点至少实现三种可靠的 系统生物学分析流程,提供方便实验生物学家使用的在线分析工具,使之能够持续成为植 物分子生物学研究的主要科研资源之一。

孤儿G蛋白偶联受体重要基因的挖掘和功能鉴定

国家高技术研究发展计划项目 2008AA02Z138

G 蛋白偶联受体(GPCR)是细胞表面最大的受体家族,也代表着药物研发的一个重要 领域. GPCR 担负着把细胞外信号传递到细胞内从而改变细胞的功能活性的重要作用,对 生长发育、生殖、免疫细胞迁移、神经传导、代谢以及行为起到调控作用,与人类的疾病如肿瘤发生、炎症、肥胖和糖尿病、骨质疏松甚至 HIV 病毒感染等密切相关,所以 GPCR 一直是研发新药的最主要的药靶,近 20 年来,大约有 40%的处方药是针对 GPCR。随着 人类基因组计划的完成和生物信息学的应用,已发现了 150 多个配体和生理功能还不了解 的孤儿 GPCR(不包括与嗅味觉有关的 GPCR)。发现和鉴定孤儿 GPCR 的配体,一方面 对进一步阐明受体的信号转导途径和生理功能十分关键,同时其功能的研究也意味着可发 现新的疾病治疗靶点,其本身可直接用于高通量新药筛选,或依据其配体的结构和功能设 计出有治疗价值的新药,因此孤儿 G 蛋白偶联受体功能基因的挖掘研究有重大的理论意义 和临床应用价值;另一方面最近几年已有 40 多个孤儿 GPCR 的自然配体相继被发现和鉴 定,但还没有一个由我们国家的实验室所发现的,总体上我们国家在这方面的研究工作相 对薄弱。所以加强对孤儿 GPCR 功能基因的挖掘,对我国研发拥有独立知识产权的创新药 具有特定的意义。

计算识别化合物体内作用靶标的方法及应用

国家自然科学基金 面上项目

现代药物研发的一个主要途径是通过设计可选择性作用于特定靶标蛋白的小分子来产生治疗作用。但是,药物分子通常不仅能与既定靶标作用,还能与许多其它蛋白结合,导致预期之外的副作用,有时也会产生新的有效用途。众多例子提示我们,在新药研发初期就需要考虑化合物可能结合的多个靶标,在整个生命系统的背景下评估继续研发的价值。此外,最新实验表明现有药物的新组合能够产生无法预期的治疗效果,也提示我们通过分析临床有效组合药物的多个靶标,了解它们协同调控的机制,可以帮助我们设计新的高效安全的分子干预策略来对抗复杂顽固疾病。上述这些研究的关键之一是如何有效识别化合物体内作用的所有可能靶标。我们曾在2003年成功设计了一种预测化合物靶标的算法,但随着相关领域的快速发展,这一工作在许多方面已显不足。在本项目中,我们拟利用相关的最新进展,重建计算识别化合物体内作用靶标的技术体系,并系统评估该技术在上述几方面研究中的应用。

探索组合药物多靶标协同调控分子机制的规律

国家自然科学基金 面上项目 31071161

当前,新药研发仍普遍遵循一药一靶的“锁钥模型”。然而,越来越多的证据 显示,单一靶标的治疗策略存在很多缺陷。而同时利用多个药物分子,协同调控多个靶标的 治疗方法,在很多情况下,尤其是在治疗一些复杂顽固疾病的过程中,表现出了明显的优势。 同时,由于组合药物研发的投入和速度均较传统的新化合物药有优势,国外一些科研机构已 经开始了大量的组合药物临床试验。虽然组合药物的疗效和分子机制数据日渐丰富,但其组 合成功的经验和组合失败的教训仍然没有被很好地总结。组合药物的设计也停留在经验阶 段,缺乏分子机制层面的理论指导。自 2003 年以来,项目申请人一直密切关注这一领域, 并为系统分析多靶标协同治疗的分子机制进行了一系列的数据和方法准备。本项目拟从已有 确切整体效用数据的组合药物例子入手,总结、对比分析成功和失败的药物组合在分子机制 方面的规律,为最终实现合理设计组合药物的目标做一定的理论准备。

辅助生殖诱发胚胎源性疾病的风险评估和机制研究

国家重点基础研究发展计划 2012CB944900

本课题实施过程中,所获得的研究成果及时整理成文,拟在国际重要学术刊物上发表 SCI 论文 20 篇 以上。通过这些高质量文章的发表,提升我国科研工作在国际上的竞争力,建立胚胎源性成人疾病研究 的新理论,为辅助生殖技术广泛应用的安全性问题提供明确的答案。课题通过对辅助生殖主流技术诱发 糖尿病、心血管病等胚胎源性疾病的风险评估和干扰配子/胚胎发育的机制研究,明确 ART 技术干扰影响配子发生和胚胎发育的高危因素及关键时间窗。研究成果将为辅助生殖技术的安全实行提供行业标准, 具体主要规定何种辅助生殖技术危害较大,限制实行或者充分知情同意后实行。课题实施过程中,为保 证课题顺利完成所提供的研究平台,先进的仪器设备可同时供其他研究部门使用。

单基因遗传性聋病的分子机制研究

国家重点基础研究发展计划 2014CB541700

单基因遗传性聋病是一种典型且高发的遗传疾病,我国该类 疾病患者超过 1100 万,高居单基因遗传性疾病之首,严重影响人口素质和社会 可持续发展。“防聋治聋”是构建和谐社会所面临的重大战略需求,深入揭示聋 病分子机制是重要基础。单基因遗传性聋病是一种高度异质性的复杂单基因疾 病,蕴藏丰富的理论内涵、科学命题和独特的研究优势,是单基因遗传病分子致 病机制研究的理想疾病模型。本项目预期创新性成果,不仅为聋病早期诊断、干 预及治疗提供理论依据,也为其他单基因遗传病研究提供重要借鉴,推动相关领 域理论突破和实践创新,具有重大的科学意义,符合我国社会经济发展重大战略需求。

植物分子相互作用网络数据资源与分析工具

浙江省自然科学基金 杰出青年基金项目 LR13C020001

建立完整准确的植物分子相互作用网络有助于解析各类植物表型的分子机制及其调控。申请人曾建立较为完整准确的拟南芥分子相互作用预测网络,并初步证明这一网络可以应用 于分析生物途径间的关联、预测基因功能、发现表达变化不显著的关键调控基因,发表于 The Plant Cell。但在上述工作中,对这三种系统生物学分析策略并没有建立起固定的分析 流程、实现方便实验生物学家使用的工具;并且,由于预测分子相互作用时使用的是 2009 年的数据,预测方法的细节处理原则是尽可能简单而不是尽可能准确,我们建立的预测网 络在覆盖率和准确性方面还有较大提升空间;此外,拟南芥虽是重要的模式植物,但与重 要的经济作物水稻仍有一定区别,拟南芥中得出的结论应用于水稻改良仍有一定距离,而 水稻表型分子机制的研究对于我国粮食安全有重大的意义。因此本项目拟利用最新数据, 引入新的分子相互作用预测策略,改进现有预测方法,进一步提高拟南芥预测网络的准确 性和覆盖率;建立水稻分子相互作用网络;依据预测网络的精度特点至少实现三种可靠的 系统生物学分析流程,提供方便实验生物学家使用的在线分析工具,使之能够持续成为植 物分子生物学研究的主要科研资源之一。